来源：FEMS Microbiol Rev | 编译：DNA Lab Space
高渗透压甘油（HOG）信号通路是真菌适应高渗胁迫的核心调控网络，但不同真菌对这一通路的组织方式截然不同。一篇发表于《FEMS Microbiology Reviews》的综述系统梳理了从模式酵母到重要病原真菌烟曲霉的HOG通路差异，聚焦于杂合组氨酸激酶（HHKs）如何塑造多步磷酸中继的结构与功能。文章指出，HHKs在非胁迫条件下维持下游组件的磷酸化状态，而胁迫暴露后其活性下降甚至转变为磷酸酶活性——这种“去磷酸化即激活”的反向逻辑，构成了HOG通路上下游两个区段之间信号输出的倒置关系。
研究背景
真菌在自然界中面临着渗透压波动、氧化应激、高温等多种环境挑战，HOG通路是它们应对这些胁迫的关键生存工具。在模式生物酿酒酵母中，HOG通路的信号输入相对简单，仅依赖单一HHK（Sln1）感知环境变化。然而，在丝状真菌中，HHK的数量和功能分化显著增加——烟曲霉等病原真菌编码多个功能各异的HHK，这些激酶如何协同工作、如何将信号整合进入下游MAPK级联，是理解真菌适应性与致病性的重要问题。
更值得关注的是，多步磷酸中继（multistep phosphorelay）被视为真菌特有的“阿喀琉斯之踵”——这一信号模块在哺乳动物中不存在，却对真菌的胁迫适应至关重要，因此成为抗真菌药物开发的潜在靶点。该综述的核心关切在于：HHK库的多样性如何塑造了多步磷酸中继的组织架构？HOG通路组分的空间分布又如何影响信号传递的精确性？
研究方法
该文为一篇综述性论文，其方法论基础在于对已发表实验数据的系统整合与比较分析。作者采用比较基因组学与信号转导生物学的双重视角，对酿酒酵母与丝状真菌（尤其是烟曲霉）的HOG通路进行了逐层拆解。
具体而言，该综述首先梳理了HHK的结构特征——杂合组氨酸激酶通常包含传感器结构域、组氨酸激酶结构域、响应调节结构域等多个模块，这些模块的组合方式在不同真菌中呈现显著差异。作者比较了酿酒酵母中单一Sln1 HHK与烟曲霉中多个HHK（如Fos-1、NikA等）的域结构组成，分析了它们在多步磷酸中继中的分工模式。
在信号传导机制层面，该综述聚焦于磷酸基团在His-Asp-His-Asp四个残基间的逐级传递过程。作者详细阐述了当前模型的核心观点：在非胁迫条件下，HHK作为激酶持续磷酸化下游中继蛋白（Ypd1和Ssk1），维持通路的基础磷酸化水平；当胁迫信号到达时，HHK的激酶活性下降或发生功能切换，转变为磷酸酶活性，导致下游中继蛋白去磷酸化。这种去磷酸化事件反而激活了MAPK级联上游的Ssk2/Ssk22 MAPKKK，最终磷酸化激活Hog1 MAPK。
值得注意的是，该综述特别强调了HOG通路上下游两个区段之间磷酸化与信号输出的“倒置关系”——上游区段（HHK至Ssk1）中，磷酸化水平与信号输出呈负相关；下游区段（MAPK级联）中，磷酸化水平与信号输出呈正相关。这一反直觉的设计使得通路能够对胁迫信号做出快速而灵敏的响应。
在空间组织维度，作者整合了近年来的亚细胞定位研究，讨论了HOG通路组分在细胞质、细胞核及膜系统上的分布如何影响信号传递效率。例如，MAPK Hog1在激活后需要转位进入细胞核以调控基因表达，而HHK的膜定位特性则决定了其感知信号的范围与方式。
关于HHK库的演化分析，该综述采用了系统发育比较的方法，对不同真菌物种的HHK编码基因进行了分类与计数，揭示了从单细胞酵母到丝状真菌的HHK数量扩张与功能分化趋势。原文摘要未详述具体的序列比对算法或系统发育树构建参数。
研究结果
该综述的核心发现可归纳为三个层面。
第一，HHK库的多样性直接决定了多步磷酸中继的组织复杂度。 酿酒酵母仅编码1个HHK（Sln1），其信号输入模式单一，主要响应渗透压变化。而丝状真菌如烟曲霉编码多个HHK，这些激酶不仅数量多，功能上也呈现明显分化——有的负责渗透压感知，有的参与氧化应激响应，有的与细胞壁完整性调控相关。这种功能分化使得丝状真菌能够对多种环境信号进行差异化感知与整合，而非仅依赖单一输入节点。
第二，多步磷酸中继的“去磷酸化激活”机制构成了HOG通路的信号转换核心。 该综述详细阐述了HHK在非胁迫与胁迫条件下的双功能切换：非胁迫时HHK维持下游组件的磷酸化；胁迫时HHK活性降低或转为磷酸酶，导致Ssk1去磷酸化。去磷酸化的Ssk1反而能够激活Ssk2/Ssk22 MAPKKK，进而启动MAPK级联。这一机制意味着HOG通路的信号输出与上游磷酸化水平呈负相关，与下游磷酸化水平呈正相关——两个区段的调控逻辑完全相反，却协同实现了对胁迫信号的可靠传导。
第三，多步磷酸中继作为真菌特异性靶点的潜力得到进一步确认。 由于HHK及多步磷酸中继组件在哺乳动物中不存在，该通路成为抗真菌干预的理想靶点。该综述指出，烟曲霉作为侵袭性曲霉病的主要病原体，其HHK库的多样性为病原体提供了更强的环境适应能力，但同时也暴露了更多可供干预的弱点。靶向HHK的激酶活性或磷酸酶活性，可能干扰真菌的胁迫适应过程，从而削弱其在宿主环境中的存活能力。
原文摘要未提供具体的实验数据或定量指标（如HHK数量在各物种中的精确统计、磷酸化水平变化倍数等），上述结果均为对已发表研究的定性总结与机制归纳。
关于HOG通路组分的空间组织，该综述提出，信号通路的物理布局对信号传递的保真度和速度具有重要影响。HHK的膜定位、中继蛋白的细胞质分布、MAPK的核质穿梭等空间特征，共同决定了信号从感知到响应的完整路径。这种空间组织不仅影响信号传递效率，还可能参与信号的隔离与交叉调控。
讨论与展望
该综述的价值在于将分散的真菌HOG通路研究整合为一个连贯的演化与功能框架。从酿酒酵母的“单激酶简化版”到烟曲霉的“多激酶复杂版”，HOG通路的架构变化反映了真菌适应不同生态位的演化压力。作者指出，多步磷酸中继之所以被称为真菌的“阿喀琉斯之踵”，不仅因为其物种特异性，更因为其在整个胁迫适应网络中的枢纽地位——干扰这一中继，可能同时削弱真菌对多种环境胁迫的响应能力。
未来研究的一个重要方向是解析HHK库多样性如何具体影响病原真菌的毒力表现。烟曲霉拥有多个HHK，这些激酶是否在特定感染阶段或特定宿主微环境中发挥差异化功能，尚待进一步实验验证。此外，HHK从激酶向磷酸酶的功能切换机制——这一构象变化如何被触发、如何被调控——仍然是信号转导领域的核心未解问题。空间组学技术的进步可能为揭示HOG通路组分的动态分布提供新的工具，从而深化我们对这一信号网络运行逻辑的理解。
参考来源
Schruefer S, Hu Y, Ebel F. Hybrid histidine kinases shape the architecture of the high osmolarity glycerol (HOG) pathway: from Saccharomyces cerevisiae to the priority pathogen Aspergillus fumigatus and other filamentous fungi. FEMS Microbiology Reviews, 2025. PMID: 42545736.
PMID: 42545736