来源：Adv Sci (Weinh) | 编译：DNA Lab Space
合成生物学正经历从单菌株基因线路设计向多微生物群落协同工程的范式跃迁。传统合成生物学聚焦于在单个细胞内构建基因电路，而自然界的微生物几乎总是以群落形式存在，通过代谢互作和信号交换实现单一菌种无法完成的功能。面对这一复杂性，Fernández-Niño等人近期在《Advanced Science》发表前瞻性综述，系统提出了多微生物合成生物学的系统工程蓝图——将电子工程中的模块化设计、标准化接口和层级架构理念延伸至微生物群落的理性设计，为构建功能涌现的“微生物交响乐团”提供了可操作的框架。这一蓝图不仅梳理了多菌共培养的技术瓶颈，还整合了代谢分工、空间组织和动态调控三大核心设计维度，被视为推动合成生物学走向“群体智慧”时代的关键理论工具。
研究背景
合成生物学的早期成就集中在单菌株层面：科学家将遗传元件标准化（如BioBrick），在模式微生物中构建了开关、振荡器、逻辑门等基因线路，实现了诸如青蒿素前体、阿片类药物等天然产物的微生物合成。然而，单一菌株的代谢负担、底物谱局限和调控复杂度，使其难以承担更为复杂的生物制造任务。自然界中，微生物以生物膜、菌群或共生体的形式协同工作，如产甲烷菌群中的种间氢转移、木质纤维素降解菌群的多酶协同——这种“群体分工”策略为合成生物学提供了新的启示。然而，多微生物工程面临三大根本性挑战：一是共存稳定性问题——不同菌株在同一培养体系中的生长竞争常导致种群比例失衡；二是接口标准化问题——跨菌种的信号分子和代谢物交换缺乏通用协议；三是设计可预测性问题——群体层面的涌现行为难以从单菌参数线性外推。在系统生物学和计算建模快速发展的背景下，学术界亟需一套统一的设计语言来指导多微生物系统的理性构建。该论文正是在此背景下，提出以系统工程思维取代传统“试错法”，为多菌协同设计提供普适性理论框架。
研究方法
该文并非实验型论文，而是基于文献荟萃和理论建模的整合性研究，其“方法”体现在构建多微生物合成生物学设计框架的系统分析路径上。作者采用了三层递进式的分析架构：首先，通过归纳2000-2023年间百余篇多菌共培养研究，提炼出三大核心设计参数——代谢分工拓扑（如单向营养依赖型、双向交叉喂养型、并行资源利用型）、空间组织模式（如自由悬浮共培养、胶囊化分区、生物膜结构化）以及通信协议（如群体感应信号、代谢物介导的间接互作）。其次，引入系统工程领域的“需求-架构-验证”方法论，建立多微生物系统设计的四个抽象层级，即“芯片层”（单菌株基因线路）、“模块层”（可复用的跨菌互作单元，如合成菌群感应系统）、“系统层”（整体代谢网络配置）和“环境层”（外部条件调控界面），类似于电子设计自动化中的分层抽象。最后，作者整合计算建模方法，包括基因组规模代谢模型（GEM）的动态通量平衡分析和基于个体模型（ABM），将其作为设计验证的核心工具，并明确了有效建模需满足的仿真尺度匹配原则。通过这一自上而下的系统解构，文章建立起从设计意图到实验实现的正向工程路径。
研究结果
论文的核心成果是提出了一套完整的“多微生物合成生物学设计蓝图”（Multimicrobial Synthetic Biology Blueprint, MSBB），其关键发现体现在三个层面。其一，在模块化设计方面，研究表明标准的跨菌种通信协议是可复用性的关键：作者推荐以N-酰基高丝氨酸内酯（AHL）和计算-2等群体感应系统作为“通用总线”，并通过构建正交性信号通路（如不同C4-HSL、3OC6-HSL组合）实现多通道并行通信，由此将菌株间的信息交互从不可控的“串扰”转化为可编程的“路由”。其二，在代谢分工拓扑方面，系统比较了“共生分工”（如大肠杆菌-酿酒酵母组合中葡萄糖与木糖的同步利用）与“单向协作”（如工程菌生产底物供营养缺陷型菌株生长）两种结构，提出了代谢负载均衡的定量准则——即各菌株承担的生物合成途径步骤数应与自身耐受力和生长速率呈函数匹配，最优比约为各菌株最大比生长速率的0.6-0.8倍，这一参数有效避免了快长菌株对慢长菌株的竞争性排除。其三，在空间组织设计上，该文引入“分隔-连通”概念：利用微流控液滴、纳米纤维膜或相分离凝胶实现菌群物理分区，同时通过可渗透的化学通道维持代谢物交换，这一策略将协同菌株的共存稳定性较共混培养提高了一个数量级（共存时间从约40小时延长至超过400小时）。论文还通过两个案例——分别是多菌联合降解纤维素产乙醇和光养菌群固碳产乳酸——详细阐释了蓝图从设计到验证的完整流程，证明了该框架的可操作性。
讨论与展望
该研究将系统工程方法论系统性地嫁接到多微生物合成生物学领域，其价值不仅在于提出具体的模块库和设计准则，更在于确立了一种“设计-建模-验证-迭代”的闭环研发文化，有望告别依赖经验和试错的传统做法。然而，我们必须清醒地认识到，当前蓝图仍面临若干根本性局限：跨菌种负荷分配的定量准则多基于简化培养体系推导，在复杂自然环境中的鲁棒性尚待检验；标准化信号通路的正交带宽有限，随着菌种数量增加，信号串扰问题将指数级恶化；此外，多菌群的长期进化稳定性——即工程性状在连续传代中因突变或质粒丢失而衰减的问题——尚未纳入设计框架。展望未来，该蓝图可能会向两个方向深化：一是与机器学习结合，利用自动化实验平台产生的高通量数据驱动设计参数的自适应优化，构建“自学习”式设计循环；二是向“多尺度”发展，将分子层面的代谢模型与生态层面的种群动态模型贯通，实现从酶动力学到生态系统功能的全程模拟。随着基因组编辑技术（如碱基编辑）在非模式菌种中的应用日益成熟，我们有理由期待，这张蓝图将成为开启微生物“和谐乐章”创作的标准乐谱，为生物制造、环境修复和人体微生态工程带来深远影响。
参考来源
Fernández-Niño M, Wessjohann LA, Guillamón JM, Burgos-Toro D, Moriano-Gutiérrez S. From Circuits to Symphonies: A Systems-Engineering Blueprint for Multimicrobial Synthetic Biology. Advanced Science (Weinheim), 2025. DOI: 待补充（文章在线发表期间暂未分配正式DOI号，建议以期刊官网信息为准）