来源：iScience | 编译：DNA Lab Space
导语
子宫内膜异位症（内异症）作为育龄女性的“谜样疾病”，其发病机制至今未明。近期，Yang等人在《iScience》发表的研究揭示了内异症微环境中关键的代谢重塑现象——异位病灶通过上调HIF-1α驱动的有氧糖酵解，主动制造能量匮乏与乳酸富集的“代谢荒漠”，进而抑制局部免疫监视、促进异常存活。该发现不仅为“代谢-免疫”交互作用提供全新视角，也为靶向代谢通路治疗内异症奠定了理论基础。
研究背景
子宫内膜异位症指具有生长功能的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔被覆内膜及子宫肌层以外的部位，发病率约占育龄女性的10%~15%，是慢性盆腔痛和不孕的主要原因之一。尽管历经数十年研究，其病因假说从“经血逆流种植”到“体腔上皮化生”、从“免疫监视缺陷”到“干细胞起源”，仍无法全面解释病灶在腹腔微环境中的侵袭、黏附与增殖能力。
近年来，越来越多的证据表明异位病灶处在一种低氧、营养匮乏的恶劣微环境中。然而，异位内膜细胞非但没有凋亡，反而表现出极强的适应性和增殖活性。这一矛盾现象促使研究者将目光投向代谢重塑——即细胞如何通过重编程能量代谢以适应压力环境。肿瘤领域的开创性工作早已阐明：有氧糖酵解（Warburg效应）不仅能快速提供ATP，其代谢中间产物还可为生物大分子合成提供原料，同时乳酸的大量外排塑造了免疫抑制性微环境。那么，类似机制是否也存在于内异症这一良性但具有恶性行为的疾病中？异位内膜细胞的代谢特征如何重塑免疫微环境？这些悬而未决的问题构成了Yang等人研究的出发点。
研究方法
研究团队从临床手术标本中采集配对的在位内膜与异位内膜组织，结合转录组学、代谢组学及体外细胞功能实验，系统解析了内异症微环境的代谢图谱与免疫后果。具体技术路线如下：
**1. 临床样本采集与处理**
经伦理委员会批准及患者知情同意，研究纳入腹腔镜手术确诊的卵巢子宫内膜异位囊肿（巧囊）患者。术中分别获取异位囊肿壁组织及同一患者的在位子宫内膜组织，部分样本立即液氮速冻用于组学检测，部分经酶消化法分离原代间质细胞进行体外培养。
**2. 非靶向代谢组学与转录组学联合分析**
对配对样本进行LC-MS/MS非靶向代谢组学检测，结合差异代谢物筛选与通路富集，锁定糖酵解及三羧酸循环相关通路。同时行RNA测序，分析差异表达基因在代谢和免疫相关通路中的富集情况，构建代谢-免疫互作网络。
**3. 能量代谢表型鉴定**
利用Seahorse XF分析仪实时测量原代间质细胞的耗氧率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR），评估氧化磷酸化和糖酵解水平。检测细胞上清中乳酸含量及葡萄糖消耗量，验证代谢通量。
**4. 关键调控因子验证**
通过免疫印迹和qPCR检测HIF-1α、糖酵解关键酶（HK2、PKM2、LDHA）及单羧酸转运体MCT4的表达。采用HIF-1α siRNA敲低或药理学抑制剂处理，观察糖酵解表型及下游免疫因子的变化。
**5. 免疫微环境评估**
免疫组化及多色免疫荧光检测病灶组织中CD8⁺ T细胞、NK细胞浸润及功能分子（颗粒酶B、穿孔素）的表达。利用乳酸梯度培养体系模拟微环境，通过流式细胞术分析条件培养基对NK细胞杀伤活性及CD8⁺ T细胞增殖的影响，阐明乳酸介导的免疫抑制作用。
研究结果
该研究获得一系列具有启示意义的发现，核心结论围绕“能量应激-乳酸累积-免疫逃逸”轴线展开。
**1. 异位内膜呈现典型的有氧糖酵解特征**
代谢组学分析显示，相较于在位内膜，异位组织中糖酵解中间产物（葡萄糖-6-磷酸、果糖-1,6-二磷酸）及终产物乳酸水平显著升高，而三羧酸循环代谢物（柠檬酸、α-酮戊二酸）含量降低。Seahorse实验证实，异位内膜间质细胞的ECAR值显著增高，OCR/ECAR比值下降，提示能量代谢从氧化磷酸化向糖酵解偏移。即使在常氧培养条件下，异位细胞仍维持较高糖酵解通量——即表现出“Warburg效应”。
**2. HIF-1α是驱动代谢重塑的主控因子**
转录组数据及其验证实验表明，异位病灶中HIF-1α蛋白高表达，且不受常氧降解影响，呈现“假性缺氧”状态。HIF-1α直接转录上调HK2、PKM2、LDHA和MCT4等糖酵解全程基因，构成完整的代谢重塑信号轴。siRNA敲低HIF-1α后，异位间质细胞的乳酸分泌和糖酵解能力显著回落，证实HIF-1α的关键驱动作用。
**3. 乳酸外排塑造免疫抑制微环境**
高表达的MCT4促使乳酸大量外排，病灶局部乳酸浓度可达正常组织的数倍。条件培养基实验表明，富含乳酸的异位细胞上清可强烈抑制外周血NK细胞的脱颗粒（CD107a表达下降）和杀伤因子（颗粒酶B、IFN-γ）释放，并诱导CD8⁺ T细胞凋亡、抑制其增殖活性。加入MCT4抑制剂或乳酸中和可部分恢复免疫细胞功能。免疫组化结果与之一致：异位病灶内CD8⁺ T细胞和NK细胞浸润稀少，且浸润细胞的效应功能分子表达减弱，形成“免疫排斥-免疫失能”并存的免疫逃逸景观。
**4. 能量匮乏与局部免疫状态密切相关**
研究进一步将代谢表型与临床指标关联分析，发现病灶局部葡萄糖消耗增加、乳酸/丙酮酸比值增高与患者疼痛评分及病灶大小呈正相关，同时与CD8⁺ T细胞浸润密度呈负相关。这提示代谢重塑的强度不仅与病灶侵袭性有关，还可作为免疫抑制程度的潜在生物标志物。
讨论与展望
该研究首次系统揭示内异症微环境中HIF-1α介导的有氧糖酵解及乳酸累积如何驱动免疫逃逸，为理解内异症的“良性肿瘤”特性提供了代谢维度的阐释。相较于既往聚焦于激素、炎症或遗传突变的研究，这一工作将代谢重编程和免疫监视缺陷两大领域有机结合，开辟了内异症发病机制研究的新方向。
从转化医学角度看，糖酵解通路中的关键酶（如HK2、PKM2、LDHA）和MCT4有望成为治疗新靶点。事实上，靶向糖酵解的药物（如丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂）在肿瘤临床试验中已崭露头角，其在良性妇科疾病中的再利用前景值得期待。此外，乳酸作为免疫抑制效应分子，其局部浓度或乳酸/丙酮酸比值可能成为判断病灶活跃度及复发风险的液体活检指标，辅助个体化治疗决策。
然而，该研究亦存在值得深入之处。首先，所需进一步在体证实靶向代谢通路能否逆转免疫抑制并抑制病灶生长。其次，内异症涵盖腹膜型、卵巢型及深部浸润型等多种亚型，代谢重塑与免疫逃逸模式是否存在亚型差异尚不明确。最后，除乳酸外，其他代谢物（如腺苷、犬尿氨酸）在免疫调节中的作用以及菌群-代谢-免疫轴的影响亦待探索。
总体而言，Yang等人的工作为内异症代谢免疫交叉研究树立了重要典范，有望推动从“激素抑制”向“代谢调节”的理念革新。未来的多中心、多组学整合研究将助力绘制完整的内异症微环境代谢图谱，为临床诊治提供更为精准的分子武器。
参考来源
Yang P, Wang T, Liu W, Miao Y, Zhu Y. Metabolic remodeling of endometriosis microenvironment: Energy stress and immune evasion. *iScience*. DOI: 未提供