来源：ACS Omega | 编译：DNA Lab Space
mRNA药物的临床应用高度依赖递送载体，脂质纳米颗粒（LNP）因安全性和有效性而成为目前最成熟的技术平台。然而，可电离脂质的分子结构如何决定LNP的组装与功能，仍缺乏系统性的理论认识。本研究采用分子动力学模拟，从分子层面解析了ssPalmO衍生脂质纳米颗粒的自组装过程、mRNA互作模式及还原响应释放机制，为基于计算模拟的mRNA递送载体理性设计提供了全新思路。
研究背景
mRNA疫苗和蛋白替换疗法在近年取得了突破性进展，尤其是在新冠疫情期间，基于脂质纳米颗粒的mRNA疫苗成功验证了该平台的安全性与有效性。mRNA分子自身带有高负电荷，且极易被核酸酶降解，因而必须依赖有效的递送载体进入细胞质并表达目标蛋白。在众多非病毒载体中，LNP以其高效的包封能力、良好的生物相容性和临床可放大性脱颖而出。LNP通常由可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇和聚乙二醇（PEG）脂质构成，其中可电离脂质是决定mRNA包封效率与内体逃逸能力的关键组分。
临床上广泛使用的可电离脂质，如DLin-MC3-DMA和SM-102，大多是通过经验性筛选获得的，其胺头基的pKa、疏水尾链的饱和度以及连接键的化学性质都会显著影响LNP的性能。但这种依赖试错法的研发模式周期长、成本高，难以满足快速发展的mRNA治疗领域对新型载体的需求。因此，建立从分子结构预测LNP功能的计算设计方法具有重要价值。
ssPalmO是一种带有可还原二硫键的pH响应型可电离脂质，其独特的结构设计使其在血液循环中稳定，进入细胞后可在还原性胞内环境中快速降解，从而促进mRNA释放。尽管已有实验研究验证了ssPalmO在siRNA和mRNA递
