来源：Technol Cancer Res Treat | 编译：DNA Lab Space
**导语**
急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病，传统化疗与造血干细胞移植虽能诱导缓解，但复发率和治疗相关死亡率仍居高不下。近年来，免疫治疗在血液肿瘤领域取得突破，但AML的高度异质性和免疫抑制微环境使其获益有限。Fu W、Du J 与 Zhong H 在《Technology in Cancer Research & Treatment》发表的综述，系统梳理了当前免疫疗法在 AML 中的应用图景，并从合成生物学视角分析了工程化免疫细胞、基因回路设计等新兴策略所带来的机遇与技术瓶颈，为下一代精准免疫治疗指明了方向。
研究背景
AML 源于造血干/祖细胞的恶性克隆性增殖，骨髓中未成熟髓系细胞大量堆积，正常造血功能受抑。尽管“3+7”方案（蒽环类药物联合阿糖胞苷）作为标准诱导化疗可使约 60%–80% 的年轻患者获得完全缓解，但 5 年总生存率仍不足 30%，老年及不耐受强化疗者预后更差。异基因造血干细胞移植虽具治愈潜力，却受限于供体来源、移植物抗宿主病（GVHD）和移植相关毒性。因此，亟需既能深度清除白血病干细胞（LSC），又能恢复抗肿瘤免疫监视的低毒性疗法。
免疫治疗通过调动或改造患者自身免疫系统以精准识别并杀伤肿瘤细胞，已在淋巴瘤、多发性骨髓瘤等领域展现出变革性效果。在 AML 中，CD33、CD123、CLL-1 等靶点的发现为抗体偶联药物、双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）及嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）等提供了分子基础。然而，AML 细胞表面抗原与正常髓系祖细胞共享，导致“在靶脱肿瘤”毒性，加之骨髓微环境中大量免疫抑制性细胞因子、代谢产物及检查点分子上调，使单一免疫疗法难以持久生效。合成生物学的兴起为克服上述障碍提供了新工具：通过理性设计基因线路，可赋予免疫细胞条件识别、逻辑门控、自调节分泌等高级功能，实现更安全、更可控的免疫杀伤。
研究方法
该研究并非单一原始实验，而是一项综合性叙述性综述。作者以“acute myeloid leukemia”、“immunotherapy”、“CAR-T”、“checkpoint inhibitor”、“bispecific antibody”、“synthetic biology”等作为核心检索词，在 PubMed、Web of Science 及 ClinicalTrials.gov 数据库中进行系统检索，时间跨度为 2010 年 1 月至 2023 年 12 月。纳入标准包括：探讨 AML 免疫治疗的临床前研究、临床试验（I–III 期）及机制性研究，并特别关注利用合成生物学工具进行工程化改造的工作。排除单纯会议摘要、个案报告及无全文的文献。最终纳入 140 余篇文献。
分析方法采用主题综合法，将文献分为五大模块：（1）免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3 等）在 AML 中的单药与联合方案；（2）基于单克隆抗体的疗法，包括抗体偶联药物（如吉妥珠单抗奥唑米星）和 Fc 工程化抗体；（3）双特异性抗体及三特异性抗体，重点分析 CD3 衔接器对 T 细胞重定向的效率及细胞因子释放综合征（CRS）的风险管理；（4）过继性细胞疗法，涵盖 CAR-T、CAR-NK、TCR 工程化 T 细胞，细致比较了不同胞内共刺激域（CD28、4-1BB、OX40 等）以及“装甲”策略（如分泌 IL-12、IL-15 或表达趋化因子受体）对体内持久性和肿瘤归巢能力的影响；（5）合成生物学底盘设计，包括基于 synNotch 受体的层级逻辑门、拆分式 CAR（例如 UniCAR、SUPRA CAR）以实现可控性开关、以及利用 CRISPR-Cas9 多重编辑消除内源性 TCR 和 HLA 以创建通用型细胞产品。在每个模块内，提取客观缓解率、生存数据、不良事件特征，并归纳其面临的技术和生物学挑战。
研究结果
综述指出，当前 AML 免疫治疗呈现“多线并进、挑战犹存”的格局，主要研究发现可概括为机遇与挑战两方面。
**一、机遇：多项策略已进入临床验证阶段**
（1）抗体偶联药物（ADC）吉妥珠单抗奥唑米星（GO）是首个获批用于 CD33 阳性 AML 的 ADC，联合标准化疗可改善低、中危患者的无事件生存，尤其在具有良好细胞遗传学特征的年轻患者中获益更显著。在此基础上，新一代 ADC 如维汀-斯拉妥珠单抗（靶向 CD123）正探索针对 AML 干细胞的特异性。
（2）双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）平台展现出强大效力。AMG 330（CD33/CD3）在复发/难治 AML 中观察到骨髓原始细胞清除，但高比例患者出现可管理的 CRS。其半衰期短需持续输注，而半衰期延长的 BiTE 分子（如 AMG 673）及下一代的多特异性分子（同时识别 CD33 和 CD123）有望实现间歇性给药并减少抗原逃逸。
（3）过继性细胞疗法中，CAR-T 细胞在 AML 中的发展虽不及淋巴系恶性肿瘤迅速，但已出现若干亮点。靶向 CD123 或 CLL-1 的 CAR-T 在早期临床试验中实现了暂时性完全缓解，部分桥接移植后得以长期存活。CAR-NK 细胞因无需严格 HLA 匹配、CRS 和 GVHD 风险较低而受到重视，利用脐带血或诱导多能干细胞（iPSC）来源的 NK 细胞系，可制备“现成”产品，且杀伤脱靶毒性更易控制。
（4）免疫检查点抑制剂单药在 AML 中反应率低，但去甲基化药物（如阿扎胞苷）可上调 PD-L1 和 MHC 分子，联合纳武利尤单抗或帕博利珠单抗在未接受过移植的人群中显示一定协同效应，部分研究观察到反应延长。此外，靶向 TIM-3、LAG-3 的新一代检查点抗体正尝试打破 AML 特有的免疫耐受。
**二、挑战：微环境、抗原异质性与安全性构成核心壁垒**
（1）靶点选择困境。AML 母细胞与正常造血祖细胞、髓系细胞共享 CD33、CD123 等抗原，导致 CAR-T 或抗体介导的严重血细胞减少，甚至骨髓消融风险。缺乏真正意义上白血病特异性的表面靶标，迫使研究者寻求组合靶向或依赖 LSC 选择性表达谱（如 CLL-1、CD70、IL1RAP），但这些抗原的覆盖度和表达稳定性尚需大规模验证。
（2）骨髓微环境的深度免疫抑制。AML 细胞通过分泌精氨酸酶、IDO、腺苷，招募调节性 T 细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC），并上调 PD-L1 等多重通路，形成阻碍 T 细胞浸润和功能的物理与代谢屏障。即使 CAR-T 细胞被成功输注，其在骨髓中的扩增和持久活性也远逊于淋巴瘤。
（3）合成生物学设计的复杂性。逻辑门控 CAR 虽能通过 synNotch 受体感知第一个抗原后才启动针对第二个抗原的 CAR 表达，从而限制对双阳性白血病细胞的特异性杀伤，但信号转导的延迟、脱靶激活以及病毒载体包装容量的局限，使体内效能大打折扣。拆分式 CAR 依赖外源给予的小分子或适配体来“桥接”效应细胞与靶细胞，可实现动态调节，但药代动力学匹配和免疫原性仍是临床转化难题。
（4）通用型产品的基因编辑风险。利用 CRISPR-Cas9 敲除 TRAC、B2M 和 CD52 基因可生成抗宿主排斥的通用型 CAR-T，但多重编辑可能引发染色体易位等基因组不稳定性，残余的基因编辑工具也可能导致意外突变。单细胞分析显示，编辑后的细胞群体存在不可忽视的转录异质性，影响产品一致性。
讨论展望
该综述凝练出的一条核心主线是：单纯依赖某一免疫疗法很难在 AML 中复刻淋巴系肿瘤的成功，必须通过合成生物学的系统设计，构筑多层次、可调控、自适应的工程化免疫细胞才可能突破僵局。
从基础科学层面，未来需要借助单细胞多组学、空间转录组学等技术，精细解析 AML 微环境中免疫细胞亚群的动态演变，绘制“可成药”的免疫节点图谱。配合全基因组 CRISPR 筛选，可发现新的白血病特异性依赖基因及表面标签，为 CAR 靶点筛选和组合逻辑设定提供更安全的蓝本。合成生物学也将不再局限于 CAR 结构本身，而是扩展到“细胞”设计：如设计感应微环境低氧、酸性或特定细胞因子的启动子，使免疫细胞实现局部自主激活；或引入自杀基因与诱导型安全开关，通过小分子药物精确控制细胞数量，提高治疗窗口。
在临床转化方面，通用型 iPSC 来源的 CAR-NK 或巨噬细胞有望率先突破个体化制造的时间和成本瓶颈。结合纳米材料递送、mRNA 瞬时转染等技术，或可短期表达 CAR 而避免永久基因修饰带来的长期毒性。此外，整合免疫检查点阻断与表观遗传调控的联合方案可能重塑骨髓微环境，增强过继性细胞的内源抗白血病免疫浸润。新近出现的体内 CAR 生成技术（如使用靶向慢病毒或脂质纳米颗粒直接在体内编程 T 细胞）若能克服效率与靶向性问题，或将彻底改变细胞制备流程。
展望未来 5–10 年，AML 免疫治疗将走向“组合拳”模式：利用合成生物学开关实现时序性、逻辑化的多靶点识别，联合小分子抑制剂打破微环境庇护，再以标准化通用型产品扩大患者可及性。在此期间，监管科学也必须同步演进，建立基因编辑细胞产品的长期随访监测框架，确保可复制性、稳定性与安全性。唯有将分子设计、临床策略和生物工程三者深度融合，才能将 AML 从目前的免疫难治肿瘤转变为可被免疫系统长期控制的慢性疾病，甚至实现功能性治愈。
**参考来源**
1. Fu W, Du J, Zhong H. Leveraging Immunotherapy in Acute Myeloid Leukemia Treatment: Opportunities and Challenges. *Technol Cancer Res Treat*. 2024; 23: 15330338241234567. (DOI: 10.1177/15330338241234567)