来源：FEMS Microbiol Rev | 编译：DNA Lab Space
高渗甘油（HOG）通路是真菌应对渗透胁迫的核心信号枢纽，但不同真菌对这一通路的组织方式却大相径庭。一篇发表于《FEMS Microbiology Reviews》的综述指出，杂合组氨酸激酶（HHK）的数目与功能分化，正是塑造这一差异的关键推手——从仅含单个HHK的酿酒酵母，到携带多个功能各异HHK的致病性丝状真菌，通路架构的复杂性直接决定了信号感知与输出的方式。
研究背景
真菌在自然界中无时无刻不在面对渗透压波动。高渗环境下，细胞需要迅速调整内部渗透物质浓度以维持膨压和正常生理功能。HOG通路正是承担这一使命的经典MAPK级联系统。在酿酒酵母中，这条通路的运作机制已被研究得相当透彻：跨膜感受器检测外界渗透变化，通过磷酸化接力将信号传递至下游MAPK模块，最终激活甘油合成相关基因的表达。
然而，丝状真菌的情况要复杂得多。以重要条件致病菌烟曲霉（Aspergillus fumigatus）为代表的丝状真菌，其HOG通路上游并非简单的一步磷酸化，而是依赖多步磷酸传递系统（multistep phosphorelay）。这一系统的起点，正是HHK——一类兼具组氨酸激酶和响应调节子结构域的杂合激酶。不同真菌的HHK数量差异悬殊，酿酒酵母只有1个，而丝状真菌往往拥有多个功能各异的HHK。这种差异如何影响HOG通路的整体架构，又为何成为抗真菌治疗的潜在弱点，正是该综述关注的核心问题。
研究方法
该综述系统梳理了近年来关于真菌HHK功能与HOG通路组织方式的研究成果。作者以酿酒酵母为参照系，重点聚焦烟曲霉及其他丝状真菌，从比较基因组学、信号转导机制和蛋白空间分布三个维度展开分析。原文摘要未详述具体的实验参数和操作流程，但综述中引用的关键研究涉及以下方法学内容。
在多步磷酸传递系统的机制解析方面，现有模型表明：在非胁迫条件下，HHK作为激酶持续作用，维持下游传递组分（包括含组氨酸磷酸转移蛋白和响应调节子）的磷酸化状态。当胁迫信号到来时，HHK的激酶活性下降，甚至可能转换为磷酸酶活性，导致传递链去磷酸化。这一变化最终激活下游MAPK级联。研究采用定点突变和磷酸化特异性抗体检测等手段，追踪了各传递组分的磷酸化动态变化。原文摘要未详述具体的突变位点和检测条件。
在HHK功能比较方面，研究者通过基因敲除和表型分析，系统评估了烟曲霉中多个HHK的生物学功能。不同HHK敲除株在高渗胁迫、氧化应激、形态发生和毒力等方面表现出各异表型，提示这些激酶在功能上存在分化。原文摘要未提供具体的表型数据和实验参数。
在通路空间组织研究方面，作者讨论了荧光蛋白标记和显微成像技术在追踪HOG通路组分亚细胞定位中的应用。不同组分在细胞内的分布模式可能影响信号传递效率和特异性，但原文摘要未详述具体实验设计和成像参数。
研究结果
综述的核心发现可归纳为三个方面。
第一，HOG通路的双段式结构与磷酸化-输出呈反向关系。 在多步磷酸传递系统中，HHK在非胁迫条件下维持下游组分的磷酸化；胁迫条件下，HHK活性降低或转为磷酸酶活性，导致传递链去磷酸化。这一变化激活下游MAPK级联。由此，通路前半段（磷酸传递系统）与后半段（MAPK级联）形成了磷酸化水平与信号输出之间的反向关系——上游去磷酸化反而激活下游信号。这种机制设计使得信号传递具有清晰的开关特性。
第二，HHK数量与功能分化决定了通路架构的复杂性。 酿酒酵母仅含1个HHK，其信号感知相对简单。而丝状真菌如烟曲霉则拥有多个HHK，各自检测不同的环境信号，并整合进入多步磷酸传递网络。这种功能分化使得丝状真菌能够感知更广泛的胁迫类型，但也增加了通路调控的复杂性。作者指出，多步磷酸传递系统正是真菌的一个“阿喀琉斯之踵”——这一系统在哺乳动物中不存在，却对真菌的胁迫适应和致病性至关重要，因此成为抗真菌药物开发的理想靶点。
第三，HOG通路组分的空间组织影响信号传递效率。 作者讨论了通路组分在细胞内的空间分布如何影响信号转导。不同组分可能定位于特定亚细胞区域，形成信号传递的局部微环境。这种空间组织方式可能影响信号传递的速度、幅度和特异性，但原文摘要未提供具体的定位数据和实验证据。
综述还探讨了HHK谱系在真菌界的多样化过程。从单拷贝到多拷贝、从功能单一到功能分化，HHK的演化路径反映了不同真菌适应各自生态环境的需求。烟曲霉作为机会性致病菌，其丰富的HHK谱系可能与其在宿主环境中的生存能力密切相关。原文摘要未提供具体的系统发育分析数据和演化时间尺度。
讨论与展望
这篇综述的价值在于将酿酒酵母这一经典模式生物的研究框架，延伸至医学上更为紧迫的丝状真菌领域。HOG通路双段式结构的反向调控机制，颠覆了人们对磷酸化级联“磷酸化即激活”的线性认知。而HHK谱系差异对通路架构的塑造作用，则提示研究者不能简单地将酵母中的知识直接套用于丝状真菌。
多步磷酸传递系统作为真菌特有的信号感知模块，其独特性使其成为极具吸引力的抗真菌靶点。烟曲霉作为免疫缺陷患者的致命威胁，现有抗真菌药物有限且耐药问题日益突出。靶向HHK或其下游磷酸传递组分的抑制剂，有望干扰真菌的胁迫适应能力，进而削弱其致病性。然而，HHK在真菌中的功能冗余和信号整合机制仍有大量未解之谜。不同HHK如何分工协作、各自感知何种具体信号、通路组分的空间定位如何动态调控——这些问题的答案，将决定能否真正将这一“阿喀琉斯之踵”转化为临床治疗突破口。
参考来源
Schruefer S, Hu Y, Ebel F. Hybrid histidine kinases shape the architecture of the high osmolarity glycerol (HOG) pathway: from Saccharomyces cerevisiae to the priority pathogen Aspergillus fumigatus and other filamentous fungi. FEMS Microbiology Reviews, 2025. PMID: 42545736.
PMID: 42545736